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北京生命科學研究院孫中生團隊發現自閉症新基因PAK2
發表日期: 2018-08-24 來源: 科研教育處
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  2018821日,國際著名學術期刊Cell Reports在线发表了中國科學院北京生命科学研究院孙中生团队题为“PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior”的研究論文。這是2018從遺傳學角度爲自閉症(孤独症)分型与诊断标桌^峁┮谰之後,該團隊在自閉症研究領域取得的又一重要進展。 

  自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一類複雜的神經發育障礙性疾病的統稱,簡稱自閉症。大量研究發現自閉症具有很高的遺傳性,並爲此開展了大規模的測序研究。迄今爲止自閉症數據庫(AutDB)中已收錄了大約800個與自閉症相關的基因。但是,這些單個基因卻只貢獻了不到1%的遺傳風險,也顯示自閉症具有很強的異質性。此外,已經報道的數以百計的自閉症基因中,只有少數基因的致病機制得以闡述。這也是存在于自閉症臨床診斷治療和遺傳學研究之間的巨大鴻溝。因此,尋找新的關鍵基因並闡明其致病機理是研究自閉症的發病機制及進一步應用到臨床治療中至關重要的一步。 

  北京生科院孙中生研究团队一直致力于自闭症的遗传学研究。該團隊通过对自闭症患儿进行大规模测序分析后发现了一个位于PAK2激酶結構域的新生無義突變位點(C1435T)。此外,他們還在另一名自閉症患兒中發現了一個包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因編碼合成的PAK2 蛋白是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一,參與細胞骨架重排、周期進程、凋亡等重要的生物學過程。然而,目前尚缺乏PAK2参与神经发育和相关行为的证据。而該團隊取得的这些遗传学研究结果显示PAK2是一個新的自閉症風險基因。通過運用基因敲除小鼠,該研究首先發現Pak2 基因缺失會導致神經元突觸密度降低,突觸可塑性受損以及自閉症樣行爲。然後,他們進行了分子機制方面的研究,結果顯示調控肌動蛋白的關鍵分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及這些分子調控的肌動蛋白聚合水平在PAK2杂合小鼠海马和皮层中显著下降。之後,他们通過建立PAK2缺陷細胞模型和胚胎電轉試驗,發現PAK2-C1435T在體內和體外都能夠影響PAK2的功能,進而會在皮層發育早期影響神經元遷移。最後,他們還發現PAK2缺失可廣泛地幹擾多個與自閉症相關的功能網路,這也顯示出PAK2/LIMK1/CFL調控的突觸細胞骨架是自閉症相關基因突變後共同影響的通路綜上,該團隊从分子生化、形态结构、行为学和遗传学等多个水平确定了PAK2在脑发育中的重要功能,並闡明了其在自閉症發病中的內在分子機制。這項研究不僅爲自閉症的研究提供了新的動物模型,還爲孤獨症的精准診斷和治療提供了實驗依據。 

  北京生科院孫中生團隊王彥博士、博士生曾程和中南大學李津臣博士爲論文的共同第一作者。該研究得到國家科技部973項目、公益性行業科研專項的資助和國家自然基金委面上項目資助。

論文鏈接

PAK2自閉症發病分子機制 

 

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